El Sorprendente Hombre Araña es la historia de Peter Parker (Garfield), un estudiante adolescente  marginado que fue abandonado por sus padres cuando era niño y criado por su tío Ben (Sheen) y su tía May (Field). Como muchos adolescentes, Peter trata de descubrir quién es y cómo llegó a ser la persona que es hoy. Peter también está buscando su camino con su primer amor Gwen Stacy (Stone), y juntos, ellos luchan, con amor, compromiso y secretos. En cuanto Peter encuentra un misterioso portafolio que perteneció a su padre, él comienza una búsqueda para entender la desaparición de sus padres -  que lo lleva directamente a Oscorp y el laboratorio de Dr. Curt Connors (Ifans), ex-socio de su padre. Anhelando respuestas y una conexión, Peter comete un error que lo pondrá en curso de colisión con el alter-ego de Connor, The Lizard. Como El Hombre Araña, Peter hará elecciones drásticas para usar sus poderes y moldear su destino para convertirse en un héroe.